Un nouveau biomarqueur pour le diagnostic de la dégénérescence corticobasale… : Neurology Today

Un nouveau biomarqueur pour le diagnostic de la dégénérescence corticobasale… : Neurology Today

Article en bref

Un nouveau biomarqueur dans le liquide céphalo-rachidien peut aider à distinguer la dégénérescence corticobasale (CBD) de troubles neurologiques similaires, à inscrire des patients à des essais cliniques spécifiques au CBD et à identifier potentiellement des traitements ciblés pour le trouble.

IRM d’un patient atteint de dégénérescence corticobasale montrant des régions d’atrophie.

Des chercheurs de la Washington University School of Medicine à St. Louis ont identifié de nouveaux biomarqueurs du liquide céphalo-rachidien (LCR) qui peuvent distinguer la dégénérescence corticobasale (CBD) des troubles neurologiques similaires avec une précision de 80 à 89 %.

S’ils sont davantage validés, ces biomarqueurs pourraient être utilisés pour améliorer le diagnostic du CBD, inscrire des patients à des essais cliniques spécifiques au CBD et potentiellement aider à identifier des traitements ciblés, selon l’étude publiée le 24 novembre 2022 dans Nature Medicine.

Depuis plus d’une décennie, des biomarqueurs sont disponibles pour faciliter le diagnostic de la maladie d’Alzheimer (MA), y compris les scanners de neuroimagerie TEP, les tests de LCR et, plus récemment, une gamme croissante de tests de biomarqueurs sanguins. Ces biomarqueurs ont également été essentiels au développement de nouvelles thérapies telles que l’aducanumab, le lecanemab et de nombreux autres agents encore à divers stades de développement.

Mais pour les tauopathies primaires – des troubles dans lesquels le dépôt de protéines tau est considéré comme le principal facteur sous-jacent au processus neurodégénératif – l’identification de biomarqueurs précis pour le diagnostic, la stadification de la maladie, la recherche et le développement de médicaments s’est avérée beaucoup plus difficile.

Ces troubles – qui comprennent le CBD, la paralysie supranucléaire progressive (PSP), la maladie de Pick, les tauopathies gliales globulaires (GGT), l’astrogliopathie tau liée au vieillissement (ARTAG) et la maladie des grains argyrophiles (AGD) – sont tous nettement moins fréquents que la maladie d’Alzheimer.

Les estimations varient, mais certaines études suggèrent qu’environ trois à cinq nouveaux cas de PSP et de CBD pour 100 000 personnes combinées sont diagnostiqués chaque année. Le CBD et la PSP sont les plus courants dans la catégorie de ce que l’on appelle les «tauopathies à 4 répétitions» (4RT), en raison de l’apparition dans ces maladies d’agrégats de tau à 4 répétitions. (Il existe également des tauopathies à 3 répétitions, dont la plus courante est la maladie de Pick.)

Les tauopathies primaires ont également des présentations cliniques variées qui se chevauchent fréquemment et avec d’autres troubles neurologiques tels que la maladie de Parkinson et la maladie d’Alzheimer.

Dans une recherche publiée il y a une dizaine d’années dans Annals of Neurology, une équipe de chercheurs dirigée par Suzee Lee, MD, professeure agrégée de neurologie et directrice du Dementia Imaging Genetics Laboratory de l’Université de Californie à San Francisco, a découvert que les symptômes comportementaux ou cognitifs étaient la présentation initiale chez 15 des 18 patients, tandis qu’un trouble du mouvement était présent au début chez seulement quatre des 18 patients, et a évolué chez d’autres plusieurs années après l’apparition des symptômes cognitifs ou comportementaux.

« De toute évidence, toutes ces pathologies peuvent se présenter de manière très hétérogène », a déclaré Georges Naasan, MD, professeur agrégé de neurologie, directeur médical de la division de neurologie comportementale et de neuropsychiatrie et codirecteur médical du Centre Barbara et Maurice Deane. pour le bien-être et la santé cognitive à la Icahn School of Medicine du Mt. Sinai à New York. « C’est très compliqué dans le sens où la pathologie sous-jacente n’est pas toujours en corrélation avec les symptômes cliniques, et vice versa. »

Comme c’était autrefois le cas avec la MA, jusqu’à présent, la seule façon de savoir quelle tauopathie primaire une personne avait était par une autopsie. Et la précision du diagnostic du CBD s’est avérée particulièrement difficile. Une étude du 29 avril 2022 dans JAMA Network Open, qui utilisait l’indice de parkinsonisme par résonance magnétique dans le diagnostic des 4RT, était précise à 87% pour différencier la PSP et d’autres pathologies, et à 80% précise pour distinguer les 4RT des autres pathologies, mais elle l’a fait ne permettent pas la différenciation des patients atteints de CBD.

« Un patient arrive avec de la raideur, des problèmes d’équilibre, des troubles de l’élocution et des problèmes de mémoire, et il peut s’agir de CBD, mais il peut également s’agir de PSP ou d’Alzheimer ou d’autres maladies », a déclaré le co-auteur principal Chihiro Sato, PhD, professeur adjoint. de neurologie à l’Université de Washington. «Le biomarqueur peut identifier de manière fiable les personnes atteintes de CBD, ce qui signifie que nous pouvons l’utiliser pour inscrire des personnes à des essais cliniques. Et, sur la route, cela peut être la clé pour initier des thérapies.

Figure 2« Un patient se présente avec des raideurs, des problèmes d’équilibre, des troubles de l’élocution et des problèmes de mémoire, et il peut s’agir de CBD, mais il peut également s’agir de PSP ou d’Alzheimer ou d’autres maladies. Le biomarqueur peut identifier de manière fiable les personnes atteintes de CBD, ce qui signifie que nous pouvons l’utiliser pour inscrire des personnes à des essais cliniques. Et, en fin de compte, cela peut être la clé pour amorcer des thérapies. »—DR. CHIHIRO SATO

Une avancée majeure

« Ce sera une avancée majeure et c’est très excitant s’il est confirmé par d’autres chercheurs dans des cas confirmés par autopsie », a déclaré Irene Litvan, MD, FAAN, professeure de neurologie dotée de Tasch et directrice du Parkinson Disease and Other Movement Disorder Center. d’excellence à l’Université de Californie à San Diego.

« Auparavant, nous n’avions eu que très peu d’études plus petites sur le CBD, et cela ouvrirait la porte à de nouvelles recherches. Il est clair que le CBD et la PSP sont des maladies différentes, puisque nous savons que les fibrilles sont différentes, mais il est agréable de penser que nous pouvons les différencier et qu’elles ne seront pas confondues et mal diagnostiquées comme elles l’étaient souvent auparavant.

L’équipe de l’Université de Washington a utilisé une technique basée sur la spectrométrie de masse très sensible pour détecter des fragments spécifiques de tau dans le LCR développé en 2020 par l’auteur principal Kanta Horie, PhD, professeur agrégé de recherche en neurologie, qu’il utilisait auparavant pour identifier une nouvelle forme de tau chez les patients AD.

Dans la nouvelle étude, ils ont examiné les tissus cérébraux et le LCR ante-mortem de personnes décédées de démence et de troubles du mouvement et dont les maladies avaient été confirmées à l’autopsie. La population étudiée comprenait un total de 59 personnes atteintes de l’une des cinq tauopathies primaires : CBD, PSP, AGD, dégénérescence lobaire frontotemporale avec mutations de la protéine tau associées aux microtubules (FTLD-MAPT) et maladie de Pick, ainsi que des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer et d’autres maladies neurodégénératives. maladies dans lesquelles tau n’est pas la pathologie primaire.

À des fins de comparaison, ils ont également examiné des échantillons de trois personnes témoins sans diagnostic de démence ou d’une autre maladie neurodégénérative.

Les enquêteurs ont découvert que deux fragments spécifiques contenant la région de liaison aux microtubules de tau (MTBR) – MTBR-tau 275 et MTBR-tau 282 – étaient présents à des concentrations inhabituellement élevées dans le cerveau et à de faibles concentrations dans le LCR de patients atteints de CBD et d’un sous-ensemble de patients. avec FTLD-MAPT.

« Dans le cerveau, ils ont trouvé une multiplication par cinq environ du rapport de MTBR-tau 275 et 282 sur le tau total chez les personnes atteintes de CBD par rapport à la plupart des autres tauopathies et aux témoins normaux. Il était également trois fois plus élevé dans le FTLD-MAPT », a déclaré Alexander Pantelyat, MD, professeur adjoint de neurologie et directeur du Centre de parkinsonisme atypique de la faculté de médecine de l’Université Johns Hopkins.

figure 3« Il est clair que toutes ces pathologies peuvent se présenter de manière très hétérogène. C’est très compliqué dans le sens où la pathologie sous-jacente n’est pas toujours en corrélation avec les symptômes cliniques, et vice versa. » — DR. GEORGES NAASSAN

Pendant ce temps, dans le LCR de patients atteints de CBD confirmé par autopsie, ils ont trouvé exactement le contraire des résultats cérébraux : les MTBR-tau 275 et 282 ont été réduits. Les personnes atteintes de CBD, de FTLD-MAPT ou de MA avaient environ 20 % moins de fragments de MTBR dans leur LCR que les personnes atteintes des autres tauopathies ou témoins, ce qui suggère que, à mesure que ces fragments s’accumulent dans le cerveau, leur concentration diminue dans le LCR. Pour les 54 participants pour lesquels des échantillons de cerveau et de LCR étaient disponibles, la concentration de MTBR-275 et de MTBR-282 dans ce dernier était inversement corrélée à celle du cerveau.

« Cela est cohérent avec un certain nombre d’études antérieures dans lesquelles, à des degrés divers selon le stade de la maladie, vous trouvez souvent des niveaux attendus de dépôt de tau dans le cerveau qui ne correspondent pas à des niveaux élevés dans le LCR », a déclaré le Dr Pantelyat.

« Les résultats changeront le domaine s’ils sont validés », a déclaré Hugo Botha, MBChB, professeur adjoint de neurologie à la Mayo Clinic de Rochester, MN, et professeur adjoint de neurologie au Mayo Clinic College of Medicine and Science.

Le Dr Botha a suggéré que les biomarqueurs sont utiles pour plus que le diagnostic du CBD. « Si, par exemple, un patient a augmenté le MTBR-tau 275 et 282 dans le cerveau et les niveaux intermédiaires dans le LCR, cela pourrait être plus évocateur d’un autre type de tauopathie, comme la PSP ou l’AGD », a-t-il déclaré. « Ce sera un test précieux pour le CBD, mais cela pourrait également aider à différencier les autres tauopathies les unes des autres. »

figure4« Ceci est cohérent avec un certain nombre d’études antérieures dans lesquelles, à des degrés divers selon le stade de la maladie, vous trouvez souvent des niveaux attendus de dépôt de tau dans le cerveau qui ne correspondent pas à des niveaux élevés dans le LCR. » – ALEXANDER PANTELYAT

Implications pour les essais

Bien qu’il existe de nombreux essais de thérapies potentielles pour les patients atteints de PSP, il n’y a pas encore eu d’essais de ce type pour le CBD, a déclaré le Dr Litvan. Mais cela pourrait changer relativement bientôt avec un biomarqueur précis pour différencier le CBD de la PSP, des autres 4RT et de la MA.

« L’hypothèse est que les protéines tau normales changent de configuration et forment des protéines anormales qui changent de fonction, et parce que les cellules communiquent entre elles, cela propage la maladie presque comme un prion », a-t-elle déclaré. « En 2021, nous avons rendu compte des résultats de notre essai sur le tilavonemab [ABBV-8E12], un anticorps monoclonal qui se lie à l’extrémité N-terminale de la protéine tau humaine, dans la PSP. C’était apparemment le mauvais terminus; la région de liaison aux microtubules semble être plus impliquée dans la pathogenèse de la maladie. Alors maintenant, de nouveaux anticorps sont en cours de développement pour cibler ce domaine, et il est excitant de penser que nous pourrions être en mesure de mener des études sur ces agents chez des patients avec un CBD clairement identifié.

Elle a ajouté: «Même si nous ne pouvons pas confirmer immédiatement ces résultats, même si j’espère que nous pourrons le faire bientôt, cela ouvre toujours la possibilité d’utiliser les critères de diagnostic existants pour le CBD avec ce biomarqueur pour diagnostiquer plus précisément les patients et leur permettre d’entrer dans des études thérapeutiques et environnementales.

Le Dr Naasan est d’accord. « Si vous regardez le monde de la maladie d’Alzheimer, ce n’est que lorsque nous avons eu de très bons biomarqueurs que les médicaments conçus pour la MA ont commencé à cibler les protéines. Dans les années 1990, nos recherches sur la MA reposaient presque entièrement sur les symptômes cliniques. Tous les problèmes de mémoire et la démence ont été regroupés en tant que MA, ce qui a dilué les effets de tout traitement que nous essayions de tester. Ce n’est que lorsque nous disposions de biomarqueurs rigoureux et définis que nous pouvions faire des essais de médicaments qui recrutaient véritablement des patients atteints de MA et rien d’autre et pour suivre ces succès.

figure5« Ce sera une avancée majeure et très excitante si elle est confirmée par d’autres enquêteurs dans des cas confirmés par autopsie. »—DR. IRENE LITVAN

« En ce moment avec CBD, nous en sommes là où nous étions avec AD dans les années 1990. Mais ces biomarqueurs précis pourraient nous permettre de concevoir des études qui recrutent des personnes que nous connaissons avec une certitude de presque 100 % qu’elles ont du CBD et rien d’autre.

Les prochaines étapes du groupe, a déclaré le Dr Sato, comprendront une étude plus approfondie pour augmenter la sensibilité et la spécificité du test. « Si nous pouvions également appliquer le test aux biomarqueurs sanguins, ce serait utile, mais c’est très difficile à faire, car il y a déjà une très petite quantité de ce fragment par rapport au tau phosphorylé dans le LCR et encore moins dans le sang », elle a dit.

Le Dr Pantelyat a également suggéré qu’il pourrait être utile d’évaluer les niveaux de fractions tau du LCR chez les patients vivants atteints de tauopathies primaires, en particulier les 4RT. « Dans des études antérieures, y compris dans la MA, nous avons vu qu’il peut y avoir une courbe des niveaux de tau dans le LCR, avec des niveaux élevés à certains stades de la maladie, alors que plus tard, il peut plafonner et peut même être réduit. Il semble que l’endroit où les patients se trouvent dans l’évolution de leur maladie a un impact important sur les niveaux de tau dans le LCR, cela devrait donc être pris en compte dans chaque étude de tau chez des patients vivants.

Divulgations

Le Dr Sato (et certains co-auteurs) peuvent recevoir des revenus basés sur la technologie (méthodes de détection des isoformes tau MTBR) sous licence de l’Université de Washington à C2N Diagnostics. Le Dr Pantelyat a siégé au conseil consultatif scientifique et en tant que consultant auprès de MedRhythms, Inc. Le Dr Litvan n’a rien divulgué.