Médicament à base de cannabis pour l’épilepsie pédiatrique

Alors qu’un nombre croissant d’États ont légalisé l’utilisation de la marijuana à des fins médicinales ou récréatives, la Drug Enforcement Administration (DEA) des États-Unis n’a pas encore modifié sa désignation en tant que substance de l’annexe I en vertu de la Controlled Substances Act.1 En conséquence, les chercheurs ont largement empêché de mener des essais adéquats sur l’utilisation d’agents dérivés du cannabis pour le traitement de divers troubles.

Cependant, en 2018, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a approuvé le médicament à base de cannabis Epidiolex (GW Pharmaceuticals) pour le traitement des convulsions chez les patients âgés de 2 ans et plus atteints du syndrome de Dravet et du syndrome de Lennox-Gastaut (LGS). Epidiolex, qui ne contient que du cannabidiol (CBD), le composé non psychoactif trouvé dans la plante Cannabis sativa, est le « premier médicament approuvé par la FDA qui contient une substance médicamenteuse purifiée dérivée de la marijuana », selon le communiqué de presse annonçant son approbation.2

Par la suite, la DEA a initialement changé la désignation d’Epidiolex d’une substance de l’annexe I à une substance de l’annexe V avant de le retirer définitivement de la liste des substances contrôlées en 2020. Ce dernier changement réduit les obstacles des médecins dans la prescription du médicament, car il supprime l’exigence de déclarer ces prescriptions à la DEA.3

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L’approbation de la FDA était basée sur les résultats d’essais contrôlés randomisés (ECR) démontrant l’efficacité d’Epidiolex (CBD) par rapport au placebo dans le traitement des crises épileptiques résistantes aux médicaments dans le syndrome de Dravet et le LGS. Suite aux résultats prometteurs d’une série d’études non randomisées, plusieurs essais multinationaux, en double aveugle, contrôlés par placebo ont confirmé l’efficacité du CBD pour cette indication.

Dans une étude publiée en 2017 dans le New England Journal of Medicine (NEJM), les enquêteurs ont comparé l’efficacité du CBD (20 mg par kilogramme de poids corporel par jour) à celle d’un placebo, ainsi qu’un traitement antiépileptique standard (AED), chez les enfants et les jeunes adultes atteints du syndrome de Dravet. L’échantillon était composé de 120 patients âgés de 2 à 18 ans (garçons, 52 %) qui avaient déjà essayé une médiane de 4 médicaments antiépileptiques.4

Au cours de la période de traitement de 14 semaines, la fréquence mensuelle médiane des crises convulsives a diminué de 12,4 à 5,9 dans le groupe CBD, par rapport à une réduction de 14,9 à 14,1 dans le groupe placebo (différence médiane ajustée du changement de fréquence des crises, -22,8 points de pourcentage ; IC à 95 %, -41,1 à -5,4 ; P = 0,01).

Les résultats ont en outre révélé que 43 % des patients du groupe CBD présentaient une réduction d’au moins 50 % de la fréquence des crises convulsives par rapport à 27 % dans le groupe placebo (rapport de cotes, 2,00 ; IC à 95 % : 0,93-4,30 ; P = .08).

Un plus grand nombre d’événements indésirables sont survenus chez les patients recevant du CBD par rapport au placebo, notamment « diarrhée, vomissements, fatigue, pyrexie, somnolence et résultats anormaux aux tests de la fonction hépatique ».

Dans un essai publié dans le NEJM en 2018, les enfants et les adultes âgés de 2 à 55 ans atteints du syndrome de Lennox-Gastaut ont été affectés à un groupe CBD à 20 mg (n = 76), à un groupe CBD à 10 mg (n = 73), ou placebo (n = 76), en plus du traitement AED standard.5 Par rapport à une période de référence de 28 jours au cours de laquelle les patients ont présenté au moins 2 crises convulsives par semaine, la fréquence des crises a diminué en moyenne de 41,9 %, 37,2 % et 17,2 % dans chaque groupe, respectivement, au cours de la période de traitement de 14 semaines (P = 0,005 pour 20 mg de CBD contre placebo et P = 0,002 pour 10 mg de CBD contre placebo).

Les événements indésirables courants dans les groupes CBD comprenaient la somnolence, la diminution de l’appétit et la diarrhée, avec une plus grande fréquence dans le groupe 20 mg. Des concentrations élevées d’aminotransférases hépatiques ont été observées chez 14 patients des groupes CBD. L’arrêt du médicament à l’essai en raison d’événements indésirables s’est produit chez 6 patients du groupe CBD à 20 mg et 1 patient dans le groupe CBD à 10 mg.

Un essai publié dans le Lancet en 2018 a également étudié l’utilisation de CBD en complément pour le traitement des crises convulsives chez les patients âgés de 2 à 55 ans atteints de LGS qui avaient subi au moins 2 crises convulsives par semaine au cours d’une période de référence de 4 semaines. Les participants ont reçu soit 20 mg/kg de CBD par voie orale par jour (n=86) soit un placebo (n=85) pendant 14 semaines.6

Au cours de la période de traitement, le groupe CBD a montré un pourcentage médian de réduction de la fréquence mensuelle des crises d’épilepsie par rapport à la ligne de base de 43,9% (IQR, -69,6 à -1,9), par rapport à 21,8% (IQR, -45,7 à 1,7) dans le groupe placebo, avec une différence médiane estimée entre les groupes de -17,21 (IC à 95 %, -30,32 à -4,09 ; P = 0,0135).

Des événements indésirables similaires à ceux notés dans l’autre essai LGS ont affecté 86 % des patients du groupe CBD et 69 % des patients du groupe placebo, et 14 % et 1 % des patients de ces groupes respectifs se sont retirés de l’essai en raison d’événements indésirables. .

Dans une revue systématique de 35 études publiée en février 2020, Elliott et al ont conclu que les données d’essais randomisés et d’études non randomisées « suggèrent que le cannabidiol réduit la fréquence des crises et augmente la réponse au traitement ; cependant, il existe un risque accru d’événements indésirables gastro-intestinaux. »7

En 2020, Epidiolex a également été approuvé pour le traitement des crises d’épilepsie dans la sclérose tubéreuse de Bourneville (SCT). Des études sont actuellement en cours pour explorer l’efficacité du médicament chez les patients souffrant de spasmes infantiles, du syndrome de Rett et d’autres troubles.8

Pour le point de vue d’un clinicien sur le sujet, nous avons interviewé Charuta Joshi, MBBS, professeur de neurologie pédiatrique et directeur régional des services de neurologie au Children’s Hospital Colorado, Anschutz Medical Campus à Aurora.

Depuis qu’Epidiolex a été approuvé pour le traitement des crises associées au syndrome de Dravet, au LGS et au TSC, qu’a-t-on observé jusqu’à présent concernant son impact sur ces patients ?

Nous n’avons pas réalisé d’étude systématique pour déterminer combien de patients atteints de Dravet, de LGS et de TSC dans notre clinique ont répondu à Epidiolex. Cependant, il s’agit certainement d’un ajout bienvenu à l’arsenal de médicaments disponibles pour ces patients souffrant de crises difficiles à traiter. Étant donné que nous n’avons pas un bon moyen de savoir lequel de ces patients répondra à Epidiolex, nous l’offrons à tous ceux qui peuvent en bénéficier. La société GW est également très utile aux patients et aux médecins pour naviguer dans les exigences des pharmacies spécialisées et fournir le médicament aux patients.

Quelles sont les considérations importantes pour les cliniciens concernant l’utilisation de ce médicament?

Nous l’offrons aux patients âgés de 2 ans ou plus atteints du syndrome de Dravet, LGS ou TSC. Il est important de savoir que bien que «naturel», Epidiolex a beaucoup d’interactions avec différents médicaments antiépileptiques – pas seulement le clobazam.9 Il peut augmenter les niveaux, dans une faible mesure, des médicaments couramment utilisés comme le topiramate, l’oxcarbazépine, le zonisamide, etc. Cependant, les interactions majeures concernent des médicaments comme le stiripentol, le clobazam, l’acide valproïque, l’évérolimus, et des ajustements de dose peuvent donc être nécessaires.

De plus, la co-médication avec l’acide valproïque nécessite une surveillance des tests de la fonction hépatique car elle peut provoquer une augmentation des taux d’enzymes aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT). Des modifications de la formule sanguine complète (FSC) avec l’utilisation combinée d’acide valproïque et d’Epidiolex ont également été signalées.9

Quels sont les autres domaines de recherche émergents concernant l’utilisation des thérapies à base de cannabis dans l’épilepsie ou d’autres troubles neurologiques ?

Nous avons une étude à l’Hôpital pour enfants du Colorado où Epidiolex est utilisé chez les patients atteints d’autisme. Le Dr Nicole Tartaglia dirige cette étude.10

Quelles sont les préoccupations ou les questions restantes concernant l’utilisation de telles thérapies pour ces troubles ?

Je pense que les préoccupations restantes sont les mêmes avec la plupart des nouveaux médicaments antiépileptiques, comme le fait que beaucoup ne sont pas « antiépileptogéniques ». Ils ciblent de larges mécanismes et ne sont donc pas exactement sélectifs pour l’état de la maladie ou n’empêchent pas les crises. Ainsi, il devient plus facile de comprendre pourquoi ils ne sont pas toujours efficaces à 100 % dans le traitement des crises, et certains patients ne trouvent aucun avantage à leur utilisation.

Les références

1. Administration de la lutte contre la drogue. Fiche d’information sur la drogue : marijuana/cannabis. Avril 2020. Consulté en ligne le 31 mai 2021. https://www.dea.gov/sites/default/files/2020-06/Marijuana-Cannabis-2020.pdf

2. La Food and Drug Administration des États-Unis. La FDA approuve le premier médicament composé d’un ingrédient actif dérivé de la marijuana pour traiter les formes rares et graves d’épilepsie. Publié en ligne le 25 juin 2018. Consulté en ligne le 31 mai 2021. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-drug-comprised-active-ingredient-derived-marijuana- traiter-les-formes-rares-sévères

3. MJBizDaily. La DEA retire la drogue du cannabis Epidiolex de la liste des substances contrôlées. Publié en ligne le 7 avril 2020. Consulté en ligne le 31 mai 2021. https://mjbizdaily.com/dea-removes-cannabis-drug-epidiolex-from-Controlled-substances-list/

4. Devinsky O, Cross JH, Laux L, et al. Essai du cannabidiol pour les crises d’épilepsie résistantes aux médicaments dans le syndrome de Dravet. N Engl J Med. 2017;376(21):2011-2020. doi:10.1056/NEJMoa1611618

5. Devinsky O, Patel AD, Cross JH, et al. Effet du cannabidiol sur les crises de goutte dans le syndrome de Lennox-Gastaut. N Engl J Med. 2018;378(20):1888-1897. doi: 10.1056/NEJMoa1714631

6. Thiele EA, Marsh ED, French JA, et al. Cannabidiol chez les patients souffrant de convulsions associées au syndrome de Lennox-Gastaut (GWPCARE4) : un essai de phase 3 randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo. Lancette. 2018;391(10125):1085-1096. doi:10.1016/S0140-6736(18)30136-3

7. Elliott J, DeJean D, Clifford T, et al. Produits à base de cannabis pour l’épilepsie pédiatrique : une revue systématique mise à jour. Crise d’épilepsie. 2020;75:18-22. doi:10.1016/j.seizure.2019.12.006

8. Golub V, Reddy DS. Thérapie au cannabidiol pour l’épilepsie réfractaire et les troubles épileptiques. Adv Exp Med Biol. 2021;1264:93-110. doi:10.1007/978-3-030-57369-0_7

9. Gaston TE, Szaflarski JP. Le cannabis pour le traitement de l’épilepsie : une mise à jour. Curr Neurol Neurosci Rep. 2018;18(11):73. doi:10.1007/s11910-018-0882-y

10. McNamara NA, Dang LT, Sturza J, et al. Thrombocytopénie chez les patients pédiatriques recevant simultanément du cannabidiol et de l’acide valproïque. L’épilepsie. 2020;61(8):e85-e89. doi: 10.1111/epi.16596

11. Étude sur le cannabidiol chez les enfants atteints de troubles du spectre autistique (CASCADE). Identifiant ClinicalTrials.gov : NCT01550003. Consulté en ligne le 31 mai 2021. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04520685