Mechoulam sur l’avenir de la recherche sur les cannabinoïdes

Mechoulam sur l’avenir de la recherche sur les cannabinoïdes

J’ai eu la chance de croiser Raphaël Mechoulam, « le père de la recherche sur le cannabis », lors de plusieurs conférences scientifiques au fil des ans. L’occasion la plus mémorable a été la 22e réunion annuelle de la Société internationale de recherche sur les cannabinoïdes (ICRS) à Fribourg, en Allemagne, en juillet 2012. Mechoulam a prononcé un discours en plénière lors du symposium, abordant l’avenir de la recherche sur les cannabinoïdes et les principaux domaines d’étude qui devraient être poursuivi.

C’était exactement cinquante ans plus tôt, en 1962, lorsque Mechoulam lançait son enquête scientifique sur la chimie du cannabis. En 1963, lui et Yuval Shvo ont rapporté pour la première fois la structure moléculaire du cannabidiol (CBD). Et l’année suivante, Mechoulam a coécrit un article qui a élucidé la structure moléculaire du tétrahydrocannabinol (THC). Bien qu’il ne le sache pas à l’époque, Mechoulam avait allumé une mèche à combustion lente qui allait déclencher une révolution dans la science médicale.

En tant que jeune scientifique, Mechoulam a entrepris de comprendre comment fonctionne le cannabis ; il a fini par déverrouiller un trésor d’informations sur notre façon de travailler. Connu affectueusement sous le nom de «Raphi» par de nombreux scientifiques qu’il a encadrés, Mechoulam a inlassablement promu la coopération entre les chercheurs du monde entier pour faire avancer l’étude du «système endocannabinoïde» du corps, qui produit des produits chimiques similaires au THC, au CBD et à d’autres cannabinoïdes végétaux, et médiatise leurs effets.

En 1992, le groupe de recherche de Mechoulam à l’Université hébraïque de Jérusalem a découvert un composé endogène semblable au THC qui active les récepteurs dans le cerveau des mammifères. Il l’a nommé « anandamide », la molécule du bonheur. Et en 1995, Mechoulam et son équipe ont identifié un deuxième composé endocannabinoïde, le 2-arachidonoyglycérol ou 2-AG en abrégé. L’anandamide et le 2-AG font partie d’un système interne de neurotransmetteurs lipidiques qui régule un large éventail de processus physiologiques, notamment l’appétit, l’humeur, la perception de la douleur et la fonction immunitaire.

« Planifier la recherche pour le prochain demi-siècle »

« Il est temps de planifier à l’avance pour le prochain demi-siècle », a déclaré Mechoulam, 81 ans, aux participants de l’ICRS de Fribourg, qui s’étaient réunis pour honorer ses 50 ans en tant que pionnier scientifique du cannabis. Mechoulam a cité trois domaines spécifiques qui devraient être des priorités de recherche : le CBD, le récepteur cannabinoïde CB2 et un groupe de composés d’acides gras endogènes dans le cerveau qu’il a appelés FAAA.

Mechoulam a entrepris de comprendre comment fonctionne le cannabis. Il a fini par déverrouiller un trésor d’informations sur notre façon de travailler.

Gardez à l’esprit que c’était en 2012, lorsque le CBD était pratiquement inconnu du grand public. Mais c’était déjà un sujet brûlant parmi les scientifiques de l’ICRS qui étudiaient les propriétés anti-inflammatoires, antioxydantes, anticonvulsivantes, antitumorales, neuroprotectrices et analgésiques du composé. La science préclinique était vraiment époustouflante et Mechoulam envisageait un large éventail d’applications thérapeutiques pour le CBD et ses dérivés. Mais les études cliniques sur les cannabinoïdes végétaux étaient à la traîne en raison des lois strictes sur les drogues aux États-Unis et ailleurs.

Le THC active directement les deux sous-types de récepteurs cannabinoïdes – CB1 et CB2. Cependant, lorsque le THC se lie au CB2, il ne déclenche pas le high psychoactif pour lequel le cannabis est connu, car les récepteurs CB2 ne sont pas concentrés dans le cerveau. La liaison du THC au CB1, le récepteur abondant du système nerveux central, provoque l’effet intoxicant. Par conséquent, les chercheurs ont jeté leur dévolu sur la guérison sans high en expérimentant des médicaments qui stimulent le récepteur CB2 – tout en contournant le CB1 dans le cerveau.

Les récepteurs CB2 sont présents dans tout le système immunitaire, le système nerveux périphérique, les tissus métaboliques, les cellules de la peau et dans de nombreux organes internes. La signalisation CB2 aberrante est impliquée dans une série de troubles auto-immuns, neurodégénératifs, métaboliques et psychiatriques. Cela fait de la modulation de CB2 une cible attrayante pour le développement de médicaments et l’intervention thérapeutique.

Un groupe de FAAA

Mechoulam était particulièrement enthousiasmé par le troisième domaine de recherche – les FAAA – qui comprennent un groupe de composés d’acides gras dans le cerveau. On sait peu de choses sur « la chimie de la personnalité humaine » ou les variations biochimiques innées qui peuvent expliquer les différences individuelles de tempérament, a-t-il expliqué, ajoutant : « L’accumulation de telles connaissances est essentielle pour une future base biochimique de la psychologie ».

Si des différences chimiques spécifiques « sont la cause, ou l’une des causes, des différences de personnalités », alors il est essentiel « de rechercher un large ‘catalogue’ de composés qui provoquent des effets sur le système nerveux central », a affirmé Mechoulam. « La variabilité d’un tel groupe de composés – leurs niveaux, leurs rapports et vraisemblablement leurs effets, non seulement en tant que composés individuels, mais aussi en tant que groupe » (un type d’effet d’entourage) pourrait entraîner « un nombre infini de différences individuelles. ”

On sait peu de choses sur la chimie de la personnalité humaine ou sur les variations biochimiques innées qui peuvent expliquer les différences individuelles de tempérament.

Mechoulam a attiré l’attention sur l’importance de plusieurs dizaines de lipides de type endocannabinoïde et d’autres FAAA, qui comprennent divers amides d’acides gras d’acides aminés (et leurs dérivés, tels que les amides d’éthanol) ou des esters d’acides gras avec du glycérol et des composés apparentés. Une liste partielle de ces composés avait été identifiée et analysée par le groupe de Heather Bradshaw à l’Université de l’Indiana. Certains de ces composés ont été « évalués pour leurs effets biologiques », a noté Mechoulam. « Parmi eux se trouvent l’anandamide, le 2-AG, le NADA, le palmitoyl éthanolamide (PEA), l’oléoyl éthanolamide (OEA), le stéaroyl éthanolamide et quelques autres », dont les effets individuels varient considérablement, mais « les effets conjoints de groupes de ces composants… n’ont pas été évalués. »

Mechoulam et ses collègues ont examiné de près la «sérine oléoyl», qui est anti-ostéoporotique, mais se trouve également dans le cerveau. La «sérine arachidonoyl», un autre composé lipidique endogène d’intérêt, «réduit les dommages causés par une blessure à la tête fermée». Et il a observé que les concentrations d’« oléoyl glycine » et de PEA sont augmentées après des dommages dans une région spécifique du cerveau. Ces études ont donné naissance au concept de « l’endocannabinoïdome » – un système endocannabinoïde étendu qui englobe une pléthore de neurotransmetteurs d’acides gras en plus de l’anandamide et du 2-AG.

« Il est tentant de supposer », a conclu Mechoulam, « que l’énorme variabilité possible des niveaux et des ratios de substances dans un tel groupe de composés peut permettre un nombre infini de différences individuelles, la substance brute étant bien sûr sculptée par l’expérience. S’il s’avère que cette spéculation intellectuelle a une base factuelle, elle pourrait conduire à des avancées majeures en psychologie moléculaire.

Martin A. Lee est le directeur du projet CBD. Il est l’auteur et l’éditeur de plusieurs livres, dont Smoke Signals, Acid Dreams et The Essential Guide to CBD. Copyright, Green CBD. Ne peut être réimprimé sans autorisation.