Marqueur diagnostique trouvé pour une maladie cérébrale mortelle marquée par la démence, des problèmes de mouvement – Washington University School of Medicine à St. Louis

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La découverte pourrait accélérer les progrès vers des thérapies pour les tauopathies primaires

Kanta Horie, PhD, (à gauche) et Chihiro Sato, PhD, discutent des données du Tracy Family SILQ Center de la Washington University School of Medicine à St. Louis. Sato et Horie ont dirigé une équipe qui a découvert un biomarqueur pour une maladie cérébrale rare et mortelle connue sous le nom de dégénérescence corticobasale (CBD). Le biomarqueur pourrait accélérer les efforts pour développer des traitements contre le CBD.

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Zoomer sur une seule maladie et l’étudier intensément est souvent la voie la plus productive pour trouver des traitements. Mais il n’y a pas de moyen facile de distinguer les personnes vivant avec l’une des tauopathies primaires – un groupe de maladies cérébrales rares caractérisées par une aggravation rapide des problèmes de pensée et de mouvement – car les symptômes sont trop similaires. En conséquence, la plupart des études sur les tauopathies primaires ont inclus un mélange de ces maladies, même si les chercheurs savent que les maladies diffèrent de manière importante et nécessitent probablement des traitements différents.

Maintenant, cependant, des chercheurs de la Washington University School of Medicine à St. Louis ont trouvé un biomarqueur qui identifie, avec une précision allant jusqu’à 89 %, les personnes atteintes d’une tauopathie primaire appelée dégénérescence corticobasale (CBD). Les méthodes de diagnostic traditionnelles du CBD ne sont précises qu’à 25% à 50%, ont déclaré les chercheurs.

Le biomarqueur pourrait être développé en un outil pour sélectionner des volontaires potentiels pour des études de recherche et des essais cliniques spécifiques au CBD et, éventuellement, pour identifier les personnes qui pourraient bénéficier de traitements spécifiques au CBD, ont déclaré les scientifiques.

L’étude est publiée le 24 novembre dans Nature Medicine.

« Avant, la seule façon de savoir quelle tauopathie primaire une personne avait était d’attendre sa mort, puis d’examiner le cerveau de la personne au microscope », a déclaré le co-auteur principal Chihiro Sato, PhD, professeur adjoint de neurologie. « Un patient se présente avec des raideurs, des problèmes d’équilibre, des troubles de l’élocution et des problèmes de mémoire, et il peut s’agir de CBD, mais il peut également s’agir d’une paralysie supranucléaire progressive (PSP) ou de la maladie d’Alzheimer ou d’autres maladies. Ce biomarqueur peut identifier de manière fiable les personnes atteintes de CBD, ce qui signifie que nous pouvons l’utiliser pour inscrire des personnes à des essais cliniques. Et, sur la route, cela peut être la clé pour initier des thérapies.

Le CBD est l’une des deux douzaines de maladies cérébrales considérées comme des tauopathies car elles partagent une caractéristique essentielle : les agrégats de tau toxiques dans le cerveau. Les tauopathies individuelles impliquent différents sous-types de tau et présentent différents modèles de dommages aux cellules et aux tissus cérébraux. Les collections de symptômes des différentes tauopathies se chevauchent, ce qui rend difficile pour les médecins de les différencier. Cela complique les efforts pour les étudier et trouver des traitements.

Les tauopathies sont classées comme primaires ou secondaires, selon le moment où les enchevêtrements de tau apparaissent au cours de la maladie. Dans les tauopathies primaires, des enchevêtrements de tau se forment au début, apparemment d’eux-mêmes. Dans les tauopathies secondaires, les enchevêtrements ne se forment qu’après que d’autres changements ont eu lieu dans le cerveau. Par exemple, dans la maladie d’Alzheimer, la tauopathie secondaire la plus courante, la protéine bêta-amyloïde du cerveau s’accumule pendant des années avant que les enchevêtrements de tau n’apparaissent.

En 2020, Kanta Horie, PhD, professeur agrégé de recherche en neurologie et premier auteur de l’article actuel, a développé une technique très sensible pour détecter des fragments spécifiques de tau dans le liquide céphalo-rachidien qui entoure le cerveau et la moelle épinière. Horie et ses collègues ont utilisé la technique pour identifier une nouvelle forme de tau chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer et ont montré que le niveau du nouveau tau dans le liquide céphalo-rachidien indique le stade de la maladie et suit la quantité d’enchevêtrements de tau dans le cerveau.

Dans le cadre de cette étude, Horie, Sato et ses collègues – dont le co-auteur principal Randall J. Bateman, MD, le professeur distingué de neurologie Charles F. et Joanne Knight – ont utilisé la technique pour rechercher des formes distinctives de tau liées aux tauopathies primaires . Pour s’assurer que les sujets de l’étude ont été classés avec précision, Horie, Sato et Bateman ont collaboré avec les co-auteurs Adam Boxer, MD, PhD, Salvatore Spina, MD, PhD, et Lawren VandeVrede, MD, PhD, tous du département de neurologie du Université de Californie, San Francisco. L’équipe a examiné les tissus cérébraux et le liquide céphalo-rachidien de personnes décédées de démence et de troubles du mouvement, et dont les maladies spécifiques avaient été confirmées à l’autopsie. La population étudiée comprenait des personnes atteintes de l’une des cinq tauopathies primaires – CBD; PSP ; dégénérescence lobaire frontotemporale avec mutations de la protéine tau d’association des microtubules (FTLD-MAPT); maladie des grains agyrophiles; et la maladie de Pick – ainsi que la maladie d’Alzheimer et la démence non liée à tau. À titre de comparaison, ils ont également examiné des échantillons de personnes sans démence.

Deux formes particulières de tau – la région de liaison aux microtubules (MTBR)-tau 275 et MTBR-tau 282 – étaient anormalement élevées dans le cerveau et faibles dans le liquide céphalo-rachidien des patients atteints de CBD et d’un sous-ensemble de FTLD-MAPT. Une enquête plus approfondie a montré que ces formes de tau distinguent les personnes atteintes de CBD de celles atteintes d’autres tauopathies primaires avec une précision de 84% à 89%, selon la maladie.

« Même s’il existe un médicament expérimental qui cible spécifiquement le type de tau dans le CBD, il est très difficile de le tester sans biomarqueur », a déclaré Horie. « L’essai pourrait échouer même lorsque le médicament fonctionne si la population est hétérogène. Les essais de médicaments qui ciblent spécifiquement le type de tau dans le CBD peuvent être améliorés en recrutant des patients correctement diagnostiqués. Avoir un biomarqueur ouvre la voie aux sociétés pharmaceutiques pour améliorer les essais cliniques et accélérer la recherche vers des thérapies pour le CBD.

Plusieurs médicaments expérimentaux ciblant tau sont en préparation. La plupart ont été conçus pour les patients atteints de la maladie d’Alzheimer, mais ils peuvent être efficaces comme thérapies pour les tauopathies primaires. La technique de Horie pourrait être utilisée pour trouver des biomarqueurs pour d’autres tauopathies primaires, ouvrant la porte à davantage d’essais cliniques, ont déclaré les chercheurs.

« Les patients atteints de CBD et leurs familles recherchent désespérément des thérapies efficaces, mais il a été difficile d’organiser des essais cliniques pour cette maladie mortelle », a déclaré Boxer. « Jusqu’à présent, nous n’avions pas de biomarqueur spécifique pour diagnostiquer avec précision les patients. Ce nouveau biomarqueur ouvre également la porte au test de nombreuses nouvelles thérapies dirigées par tau pour le CBD, car il peut nous permettre de mesurer directement la capacité de ces traitements à abaisser les niveaux de protéines tau toxiques dans le cerveau des patients.

Horie K, Barthélemy NR, Spina S, VandeVrede L, He Y, Paterson RW, Wright BA, Day GS, Davis AA, Karch CM, Seeley WW, Perrin RJ, Koppisetti RK, Shaikh F, Lario Lago A, Heuer HW, Ghoshal N, Gabelle A, Miller BL, Boxer AL, Bateman RJ, Sato C. La région de liaison des microtubules tau CSF identifie les changements pathologiques dans les tauopathies primaires. Médecine naturelle. 24 novembre 2022. DOI : 10.1038/s41591-022-02075-9

Ce travail a été soutenu par la Rainwater Charitable Foundation ; l’Institut national sur le vieillissement des Instituts nationaux de la santé (NIH), numéro de subvention K01AG062796 ; The Foundation for Barnes Jewish Hospital, subvention numéro 3945; et des ressources fournies par le Tracy Family SILQ Center.

À propos de la faculté de médecine de l’Université de Washington

WashU Medicine est un leader mondial en médecine universitaire, y compris la recherche biomédicale, les soins aux patients et les programmes éducatifs avec 2 700 professeurs. Son portefeuille de financement de la recherche des National Institutes of Health (NIH) est le quatrième en importance parmi les facultés de médecine américaines, a augmenté de 54 % au cours des cinq dernières années et, avec l’investissement institutionnel, WashU Medicine consacre plus d’un milliard de dollars par an à la recherche fondamentale et clinique. innovation et formation. Sa pratique professorale figure régulièrement parmi les cinq meilleures du pays, avec plus de 1 790 médecins du corps professoral exerçant dans plus de 60 sites et qui font également partie du personnel médical des hôpitaux pour enfants Barnes-Jewish et St. Louis de BJC HealthCare. WashU Medicine a une histoire riche en formation MD / PhD, a récemment consacré 100 millions de dollars aux bourses et au renouvellement des programmes d’études pour ses étudiants en médecine, et abrite des programmes de formation de premier ordre dans chaque sous-spécialité médicale ainsi que la physiothérapie, l’ergothérapie et l’audiologie et sciences de la communication.

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