Les pharmacologues de Philly développent un médicament analogue au CBD pour soulager la douleur

Questions et réponses

Des scientifiques de la Lewis Katz School of Medicine de Temple et de la société biopharmaceutique locale Neuropathix testent leur composé, KLS-13019, qui est destiné à cibler la douleur induite par la chimiothérapie chez les patients cancéreux.

Inscrivez-vous pour rester au top de la scène d’innovation croissante de Philly en matière de santé.

Sara Jane Ward, professeure adjointe de pharmacologie à la Lewis Katz School of Medicine de l’Université Temple, et Douglas Brenneman, pharmacologue en chef chez Neuropathix, discutent de leur médicament analogue au CBD. Photographie de Ward par Daniel Burke Photo & Video, LLC; Brenneman avec l’aimable autorisation de Neuropathix.

Ce n’est un secret pour personne que l’Amérique – et Philadelphie – est actuellement au milieu d’une épidémie d’opioïdes. Lorsqu’un patient se voit prescrire des analgésiques, il y a de fortes chances que le patient soit aux prises avec une dépendance, selon le CDC. Et selon la Substance Abuse and Mental Health Services Administration, l’abus d’opioïdes sur ordonnance était la deuxième forme la plus courante de consommation de drogues illicites aux États-Unis en 2018. En plus d’être très addictifs, les opioïdes sur ordonnance n’ont pas encore démontré un contrôle de la douleur depuis longtemps. terme, car ils ne sont actuellement efficaces que pour la douleur aiguë sévère.

Pour ces raisons, les chercheurs du monde entier ont exploré des analgésiques alternatifs, l’un d’entre eux étant le cannabidiol (CBD), une substance non psychoactive dérivée de la plante de cannabis. Et pourtant, le CBD a ses propres limites. Des études ont montré que si le CBD réduit la sensation de douleur chez les animaux, sa capacité à le faire chez l’homme est limitée par une faible biodisponibilité ou par la mesure dans laquelle le médicament atteint avec succès son site d’action.

Aujourd’hui, des scientifiques de la Lewis Katz School of Medicine de l’Université Temple et de la société biopharmaceutique Neuropathix, basée à Doylestown, ont découvert qu’un nouveau médicament analogue au CBD pourrait être la clé pour résoudre ce besoin médical non satisfait. Lorsqu’ils ont été testés sur des souris, leur composé, KLS-13019, a démontré à la fois la prévention et l’inversion de la neuropathie périphérique induite par la chimiothérapie (CIPN), un effet secondaire courant de certains traitements contre le cancer qui endommagent les nerfs périphériques, qui transmettent des informations sensorielles aux bras, aux jambes, et le cerveau. (Selon les chercheurs de Temple, la douleur intense causée par le CIPN se manifeste de différentes manières chez les patients, mais implique souvent des picotements ou des sensations de brûlure et un engourdissement, une faiblesse ou une gêne dans les membres.) Cette découverte, disent les chercheurs de l’étude, a le potentiel. pour prévenir les dommages neuronaux et la dégénérescence neurale chez l’homme.

Pour savoir comment le KLS-13019 fonctionne et comment il s’est comporté par rapport au CBD, nous avons parlé à Douglas Brenneman, pharmacologue en chef de Neuropathix, et à Sara Jane Ward, chercheuse principale de l’étude et professeure adjointe de pharmacologie à la Lewis Katz School of Medicine de l’Université Temple.

NextHealth: Comment est née cette collaboration?
Ward: J’ai été mis en contact avec Doug [Brenneman] en 2012. À cette époque, j’étudiais le cannabidiol dans mon laboratoire pendant quelques années. L’une des choses qui rend le CBD intriguant et stimulant est que nous [pharmacologists] Je ne sais toujours pas comment cela fonctionne. Mon domaine d’expertise est la pharmacologie comportementale, donc ce que j’ai l’habitude de faire, c’est d’administrer un composé à une souris ou à un rat et de voir si cela change leur comportement, mais je ne me concentre pas autant sur ce qui se passe chez le sujet. cerveau, [which Neuropathix does]. Je suis devenu curieux de savoir comment le CBD fonctionne dans le corps, en particulier comment il pourrait diminuer la production de stress oxydatif dans les cellules. Un de mes collègues de l’époque m’a mis en contact avec Doug parce qu’il se concentre sur la culture de cellules nerveuses primaires. Nous avons commencé à parler de la façon dont nous voulions comprendre l’effet du CBD sur la douleur neuropathique et du fait que nous devrions utiliser des molécules synthétiques qui étaient des analogues spécifiques plus sélectifs du CBD puisque le CBD possède tous ces mécanismes d’action potentiels.

Un an plus tard, Doug [Brenneman] faites-moi savoir que ses chimistes de Neuropathix avaient synthétisé un composé et m’a demandé si j’étais intéressé à le tester sur un modèle animal. Nous avons donc commencé un dépistage de base du KLS-13019, puis avons reçu une subvention du National Institute on Drug Abuse en 2019 pour lancer l’étude animale.

Pourquoi le KLS-13019 a-t-il été développé?
Brenneman: Cette collaboration a été lancée parce que nous voulions optimiser un certain nombre de propriétés du CBD. D’une part, le CBD n’est pas très puissant sur le plan pharmacologique. En outre, sa biodisponibilité orale – ou la quantité qui pénètre dans votre système par la bouche – est marginale. En tant que pharmacologue, j’ai été étonné par la complexité du CBD car il interagit avec ce que nous appelons des cibles moléculaires, mais ce n’est pas vraiment une bonne propriété dans notre domaine car nous travaillons avec des substances qui ont des effets plus directs. Dans le cas du CBD, il doit y avoir une dizaine de cibles avec lesquelles il interagit, et nous voulions un composé plus précis. Enfin, je suis préoccupé par la quantité de CBD qui pénètre maintenant dans les êtres humains. Pourquoi? Eh bien, des études récentes [in mice] ont montré que le CBD peut avoir des effets néfastes sur le foie lorsqu’il est pris à fortes doses.

Ward: Il existe également deux façons différentes par les pharmacologues de tester si un composé sera efficace ou non contre la douleur neuropathique induite par la chimiothérapie: la mesure dans laquelle un composé peut empêcher cette douleur de se développer ou la mesure dans laquelle il peut inverser cette douleur après déjà présent. La plupart de mon travail avec le CBD dans mon laboratoire portait sur la prévention, car il est facile d’identifier à quel moment exactement la douleur se produira (après la chimiothérapie). Mais il existe une population clinique beaucoup plus importante qui souffre déjà de douleurs neuropathiques induites par la chimiothérapie, et nous voulions également développer une solution efficace pour eux.

Le dernier élément consistait à déterminer s’il y avait des interactions potentielles avec les opioïdes pour diverses raisons. Le CBD fait actuellement l’objet d’essais cliniques pour le traitement de l’envie d’opioïdes, de l’anxiété et des rechutes pendant l’abstinence.Nous étions donc intéressés de voir si le KLS-13019 pouvait ou non partager une partie de cette promesse. Dans l’étude animale, nous avons surveillé des souris qui s’auto-administraient de la morphine et avons examiné l’impact du composé KLS sur le comportement de prise de morphine.

Comment le CBD et le KLS-13019 se sont-ils comparés lors des tests?
Brenneman: Le CBD est une molécule grasse, ce qui signifie qu’il n’est pas très soluble dans l’eau. Nous devions créer un composé qui était, et en fait, le KLS-13019 est environ cinq fois plus soluble dans l’eau que le CBD. Comme je l’ai mentionné plus tôt, nous étions également préoccupés par la biodisponibilité orale. Lorsque nous avons comparé côte à côte le CBD et le KLS-13019 chez la souris, nous avons constaté que huit fois plus de notre composé pénétrait dans leur système circulatoire que le CBD. [Note: Ward adds that KLS-13019 was also more orally bioavailable at lower doses than CBD.]

En examinant les propriétés protectrices de ces deux composés, nous avons constaté qu’ils partageaient tous les deux une cible – celle qui régule le calcium. C’est un aspect clé de la neuroprotection car la régulation du calcium dans une cellule nerveuse est une variable critique dans la vie de cette cellule nerveuse. Si le niveau de calcium dépasse sa concentration optimale, cette cellule nerveuse mourra. Il s’avère que le CBD et le KLS-13019 fonctionnent selon un mécanisme similaire – un échangeur sodium-calcium à travers les mitochondries – pour réguler le calcium. Lorsque nous avons testé en culture cellulaire et chez la souris, le CBD et le KLS-13019 étaient efficaces pour prévenir la neuropathie avant l’administration de Paclitaxel. [an anti-cancer treatment which can cause adverse effects, including damage to sensory neurons]. Leurs résultats étaient parallèles en termes de mesures préventives.

En quoi diffèrent-ils?
Brenneman: Dans les tests menés sur des souris, les chercheurs ont trouvé une différence dramatique en ce qui concerne l’inversion de la douleur. Le CBD s’est avéré inefficace pour inverser la douleur lorsque les chercheurs ont induit une neuropathie périphérique par voie mécanique ou une hypersensibilité au toucher. Le KLS-13019 a en fait démontré l’inversion de la douleur neuropathique [and inflammation] qui avait été produit par Paclitaxel, et était également efficace pour ramener la réaction de sensibilité à des niveaux contrôlés.

Ward: Oui, exactement. Il semble que le CBD était très efficace pour protéger les souris contre le développement de la toxicité de l’agent de chimiothérapie, mais pas aussi bien pour l’inverser que KLS-13019.

Qu’en est-il de l’impact du KLS-13019 sur le comportement de prise de morphine?
Ward: Fondamentalement, nous avons constaté que KLS-13019 interrompt le renforcement aux opiacés chez les animaux qui s’auto-administraient de la morphine. En d’autres termes, notre composé avait un moyen de changer et d’éliminer leur motivation pour la morphine.

Brenneman: Je veux également aborder la principale différence que nous avons trouvée entre la morphine et le KLS-13019. La morphine interagit avec les récepteurs opiacés, mais pas KLS-13019. Il semble que notre composé empêche la douleur neuropathique sans aucune interaction appréciable avec les récepteurs opiacés, ce qui nous montre qu’il est extrêmement improbable que KLS-13019 ait des effets addictifs. Nous avons donc un analgésique non opiacé pour la douleur sensorielle somatique et la douleur neuropathique. Ceci est important car il s’efforce de résoudre un énorme besoin médical non satisfait – il n’y a actuellement rien d’autre de ce genre sur le marché, et nous pensons que nous en avons enfin un.

Quelles sont les prochaines étapes pour l’analogique?
Brenneman: Afin de transmettre le KLS-13019 aux patients, il doit passer par la FDA via une application Investigational New Drug (IND). Nous passerons les deux prochaines années à travailler dans ce sens et, bien sûr, à nous assurer qu’il n’y a pas de composante toxique ou d’abus de responsabilité liée à notre composé. Si tout se passe bien, nous pourrons alors lancer des tests cliniques sur des humains.

Comment voyez-vous le KLS-13019 profiter à une variété de patients, et pas seulement à ceux qui souffrent de douleurs neuropathiques?
Ward: Nous avons examiné d’autres modèles de douleur, y compris la douleur gastrique. Le KLS-13019 était très efficace pour prévenir les douleurs de type gastrique chez la souris. Nous prévoyons de continuer à étudier d’autres types de douleur, ainsi que d’autres modes de douleur neuropathique en dehors de la chimiothérapie, afin de [hopefully] développer KLS-13019. Aussi, si vous pensez à la façon dont le CBD est proposé pour un large éventail d’indications en dehors de la douleur, y compris l’anxiété et la schizophrénie. Nous pourrions tester dans ces autres modèles précliniques si le composé KLS agit de manière comparable au CBD.