Dysbiose intestinale, dépression et système endocannabinoïde

Dysbiose intestinale, dépression et système endocannabinoïde

À l’intérieur de chacun de nous se trouvent des centaines d’espèces de bactéries qui composent le microbiome intestinal, ce qui a un impact énorme sur notre bien-être, affectant de nombreux processus physiologiques, y compris notre immunité, notre métabolisme et notre fonction neurologique. Les scientifiques médicaux ont montré qu’un déséquilibre dans le microbiome intestinal, connu sous le nom de dysbiose, peut entraîner une dépression et d’autres problèmes de santé. Mais les voies moléculaires spécifiques qui lient la dysbiose intestinale aux troubles de l’humeur sont encore largement inconnues.

La signalisation du récepteur CB1 produit des effets antidépresseurs en stimulant la neurogenèse dans l’hippocampe.

Un rapport récent de scientifiques français dans Nature Communications (Chevalier, 2020) ouvre de nouvelles voies en explorant la manière dont le système endocannabinoïde médie l’impact du microbiote intestinal sur l’humeur et les fonctions cérébrales. Cet article s’appuie sur des recherches antérieures sur la physiopathologie de la dépression qui se concentrent sur les changements dans l’hippocampe, une zone du cerveau où les récepteurs cannabinoïdes (CB1) sont concentrés.

Les récepteurs CB1 régulent la neurogenèse – la création de nouvelles cellules cérébrales – dans l’hippocampe. Et la réduction de la neurogenèse hippocampique dans le cerveau adulte est considérée comme une caractéristique de la dépression clinique.

Plusieurs études indiquent que l’activation de la signalisation du récepteur CB1 produit des effets antidépresseurs en stimulant la neurogenèse dans l’hippocampe. Le tétrahydrocannabinol (THC) et le cannabidiol (CBD) sont tous deux des composés neurogènes qui favorisent la formation de neurones dans le cerveau adulte. L’exercice physique stimule également la neurogenèse en amorçant le système endocannabinoïde – alors que le stress chronique a l’effet inverse.

Il a été démontré que le stress chronique, facteur de risque de nombreuses maladies, diminue la signalisation des cannabinoïdes et la neurogenèse dans le cerveau. Les modifications de la composition du microbiote intestinal suite à un stress chronique sont également bien documentées.

Merde de souris

Dans le but d’éclairer les mécanismes par lesquels le stress chronique induit la dysbiose, des chercheurs de l’Institut Pasteur de Paris ont transplanté le microbiote intestinal d’une souris stressée et déprimée à des souris naïves et non stressées. Les souris naïves qui ont reçu la transplantation fécale sont devenues anxieuses et ont présenté un comportement dépressif, tout comme la souris donneuse.

En outre, la transplantation fécale dysbiotique de la souris chroniquement stressée a entraîné une neurogenèse réduite dans l’hippocampe de la souris réceptrice. Et la réduction de la neurogenèse de l’hippocampe adulte était associée à une dérégulation du système endocannabinoïde dans le cerveau du rongeur receveur. Ces changements n’ont pas été observés chez les animaux de laboratoire qui ont reçu une greffe de «microbiote témoin» d’une souris normale, non stressée.

En approfondissant leurs recherches, les scientifiques français ont découvert que la transplantation fécale dysbiotique modifiait le métabolisme des acides gras des souris receveuses, entraînant une «diminution systémique des précurseurs endocannabinoïdes».

Plus précisément, les chercheurs ont identifié une pénurie de composés diacyglyérol (DAG), qui sont un élément essentiel du 2-AG [2-Arachidonoyglycerol], l’endocannabinoïde le plus répandu dans le cerveau et le corps.

«Dans l’hippocampe, nous avons observé une diminution du 2-AG» chez les souris recevant la transplantation fécale dysbiotique «mais pas avec le microbiote témoin», selon l’équipe française, qui a noté que les taux sériques de DAG «étaient inversement corrélés à la sévérité de comportements dépressifs. » Un DAG appauvri signifie moins de 2-AG, une activité réduite des récepteurs cannabinoïdes et des troubles de l’humeur plus intenses.

L’expérience de transplantation fécale a prouvé que «le microbiote intestinal [are] suffisante pour amorcer une boucle de réaction pathologique des troubles dépressifs en altérant le système endocannabinoïde de l’hippocampe, une région cérébrale fortement impliquée dans le développement des symptômes dépressifs.

Lactobacilles et précurseurs d’endocannabinoïdes

Les chercheurs médicaux ont identifié des changements clés dans le microbiome qui contribuent à la dysbiose intestinale. Les données de transfert fécal impliquant des souris ont révélé que les «perturbations de la composition bactérienne intestinale induites par le stress étaient caractérisées par la perte de lactobacilles, une altération qui a été maintenue après la transplantation de microbiote à des hôtes naïfs. Au-delà des modèles animaux, une dysbiose du microbiote intestinal caractérisée par une faible fréquence des lactobacilles a également été détectée chez l’homme déprimé.

Les modifications de la composition du microbiote intestinal suite à un stress chronique sont bien documentées.

L’étape suivante était évidente: déterminer si un traitement probiotique avec des lactobacilles améliorerait le comportement dépressif chez les souris ayant reçu une transplantation fécale dysbiotique. Effectivement, cela a fait l’affaire. Il a été démontré qu’une souche de Lactobacillus atténue l’anxiété et la dépression induites par le microbiote tout en augmentant les niveaux cérébraux endocannabinoïdes et la neurogenèse de l’hippocampe. «Nous avons constaté que l’un des mécanismes par lesquels les lactobacilles favorisent ces effets est la régulation de la biodisponibilité des précurseurs endocannabinoïdes», a affirmé l’étude française.

Cette découverte ajoute une nouvelle dimension à l’important corpus de littérature scientifique, qui démontre que «le traitement aux lactobacilles, ainsi que l’administration d’autres probiotiques, sont bénéfiques pour réduire considérablement les scores de dépression et d’anxiété chez les patients.»

Il est raisonnable de postuler qu’en plus de l’intervention probiotique, un régime riche en composés précurseurs d’endocannabinoïdes, comme l’acide arachidonique, augmentera les niveaux de 2-AG dans le cerveau. Le lait et la viande sont de riches sources d’acide arachidonique, qui se combine avec le DAG pour créer le 2-AG. (Désolé, les végétaliens, mais c’est ce que dit la science.) Le 2-AG active les récepteurs cannabinoïdes CB1 dans le cerveau, ce qui produit des effets anxiolytiques et antidépresseurs en modulant la neurogenèse de l’hippocampe chez les humains ainsi que chez les animaux de laboratoire.

Une voie clé

Bien sûr, il existe d’autres moyens d’améliorer le tonus des cannabinoïdes. La consommation de cannabis riche en résine est une option populaire et éprouvée. Mais ce n’était pas l’objet de l’étude française, qui a identifié ce qui semble être une voie clé reliant la dysbiose microbiologique aux troubles de l’humeur.

«En résumé», concluent les auteurs, «nos données montrent que la dysbiose du microbiote induite par un stress chronique affecte le métabolisme lipidique et la génération d’endocannabinoïdes, entraînant une diminution de la signalisation dans le système endocannabinoïde et une réduction de la neurogenèse adulte dans l’hippocampe… Parce que nous avons pu interrompre cette boucle d’alimentation pathologique en administrant de l’acide arachidonique ou une souche probiotique Lactobacillus, notre étude soutient le concept selon lequel les interventions diététiques ou probiotiques pourraient être des leviers efficaces dans l’arsenal thérapeutique pour lutter contre les syndromes dépressifs associés au stress.

Martin A. Lee est le directeur du projet CBD et l’auteur de Smoke Signals: A Social History of Marijuana – Medical, Recreational and Scientific.

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