débloquer la valeur médicinale du CBD

Le Dr Sotirios Karathanasis discute de l’histoire du cannabis en tant que traitement et se penche sur le processus de transformation des médicaments à base de plantes en médicaments cliniquement prouvés.

Au cours des dernières années, le cannabidiol (CBD) est entré dans l’utilisation courante en tant qu’ingrédient avec une gamme d’avantages pour la santé proposés et prouvés. Alors que la première approbation de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a eu lieu en 2018, l’histoire du CBD en tant que traitement des troubles neurologiques remonte à des millénaires.1 Ci-dessous, nous nous plongerons dans l’histoire de cette substance controversée et pourquoi il a fallu si longtemps pour la médecine occidentale pour exploiter son potentiel thérapeutique. Plus important encore, nous discutons des moyens d’accélérer le processus de transformation des médicaments à base de plantes historiquement utilisés en médicaments cliniquement prouvés en exploitant la complexité du monde naturel pour relever les plus grands défis de santé d’aujourd’hui.

L’introduction du cannabis dans la société occidentale

L’introduction du cannabis dans la médecine occidentale a eu lieu au 19e siècle. En 1843, le médecin irlandais William O’Shaughnessy a publié une étude préclinique et clinique sur l’efficacité de l’extrait de chanvre indien. Plusieurs autres médecins ont écrit sur les formulations de cannabis et leur efficacité dans diverses conditions. Peu de temps après, en 1881, le neurologue renommé Sir William Gowers a publié un livre intitulé Epilepsy and Other Convulsive Disorders, dans lequel il décrit comment le cannabis a traité avec succès un cas résistant au bromure.

Malgré la reconnaissance scientifique des avantages du cannabis, l’utilisation de la plante par la société occidentale a considérablement diminué au cours des premières décennies du 20e siècle. Le cannabis est devenu illégal dans de nombreux pays au moment même où l’ère des études scientifiques commençait sérieusement. Malgré son potentiel, la connaissance de son efficacité et de sa valeur est restée limitée à des expériences anecdotiques et à de petites études cliniques. À la suite de nouvelles lois et réglementations, de nombreux médicaments synthétiques – qui visent à imiter les effets de drogues illicites telles que le cannabis – ont été développés dans le cadre de la médecine occidentale. Ces médicaments sont devenus le traitement de première intention pour diverses maladies, laissant le cannabis derrière.

Entre 1930 et 1940, le Δ9-tétrahydrocannabinol (Δ9-THC) et le CBD ont été isolés. Étant donné que le Δ9-THC a des effets psychoactifs, les chercheurs se sont tournés vers le CBD comme un traitement anti-épileptique potentiel. Cependant, le manque de cibles moléculaires connues dans le système nerveux central a entravé la caractérisation de ces molécules jusqu’à la découverte des récepteurs cannabinoïdes (CB1 et CB2) et l’identification d’un système cannabinoïde endogène dans le cerveau (endocannabinoïdes) à la fin des années 1980 et au début Années 90.

Un nouveau cycle plus cohérent d’utilisation du cannabis est apparu alors que l’efficacité et l’innocuité du traitement commençaient à être scientifiquement prouvées, mais il était encore loin d’être une utilisation courante. En raison de son statut controversé en tant que substance contrôlée de l’annexe I en vertu de la loi fédérale américaine, la recherche sur le cannabis et son usage médical sont restés clandestins. Pas plus tard qu’en 2014, les cliniciens ont exprimé leur scepticisme quant aux cannabinoïdes en tant que traitement de l’épilepsie en raison de preuves cliniques limitées.2

Malgré des décennies d’hésitation, l’efficacité du cannabis a ouvert la voie à une utilisation plus répandue, en particulier dans les cas pour lesquels aucun médicament existant ne fonctionnait.

En 2012, une patiente souffrant de convulsions dues au syndrome de Dravet a reçu une huile de cannabis à faible teneur en Δ9-THC, ce qui a entraîné une forte baisse de ses crises. Peu de temps après, GW Pharmaceuticals a lancé un essai de phase I en 2013 pour tester Epidiolex (CBD) chez les enfants épileptiques.3 L’essai clinique de phase III s’est achevé en 2016, conduisant à l’approbation des agences médicales américaines et européennes.

Le cannabis et le processus de découverte de médicaments

Malgré une longue histoire d’utilisation réussie, des candidats-médicaments efficaces comme le CBD auraient été manqués avec le processus traditionnel de découverte de médicaments. Les scientifiques d’Enveda utilisent un processus appelé «traduction inverse», où ils commencent avec des plantes qui ont un historique d’utilisation réussi, puis identifient les pistes qui peuvent être optimisées en candidats médicaments. En utilisant à la fois des données omiques et des analyses de laboratoire, il aide à identifier de nouvelles cibles et les voies de la maladie adressées par ces molécules.

Les processus typiques de découverte de médicaments à haut débit partent de cibles protéiques médicamenteuses, telles que les récepteurs de neurotransmetteurs. Les scientifiques trouvent ensuite des molécules qui se lient à et influencent l’activité d’un récepteur donné. Puisque l’épilepsie est causée par la surexcitabilité des neurones, les médicaments antiépileptiques ciblent généralement les récepteurs qui contrôlent l’excitabilité neuronale, tels que les récepteurs GABA et glutamate. Il est intéressant de noter qu’aucun de ces éléments n’est lié par le CBD.4 Contrairement au Δ9-THC, le CBD n’interagit pas non plus avec les récepteurs cannabinoïdes à des concentrations généralement atteintes avec une ingestion orale.5

On ne sait pas comment le CBD réduit exactement les crises, mais il n’empêche pas le composé d’être un médicament très efficace contre l’épilepsie résistante aux médicaments. Une cible probable est le potentiel de récepteur transitoire vanilloïde 1 (TRPV1), qui est généralement présent à des niveaux élevés dans le lobe temporal du cerveau des patients épileptiques. Le CBD interagit également avec de nombreux récepteurs neurotransmetteurs importants, y compris la sérotonine et les opiacés.5 En fait, le CBD pourrait être efficace en raison de ses effets combinés sur plusieurs cibles à la fois à l’intérieur et à l’extérieur du cerveau plutôt que sur une seule cible.6

Nos chercheurs utilisent une plate-forme qui fournit un raccourci systématisé pour accélérer les processus de découverte et surmonter les nombreux obstacles auxquels la découverte de médicaments CBD est confrontée. Nous combinons une base de données de littérature publiée et de données omiques autour des plantes médicinales pour prioriser les meilleures hypothèses parmi des milliers de possibilités. Nous utilisons ensuite l’apprentissage automatique pour identifier des structures moléculaires spécifiques et pour générer des hypothèses testables sur le mécanisme d’action de ces molécules, validant plus tard leur bioactivité en laboratoire à l’aide de modèles de maladies animales à base de cellules et traduisibles. De plus, nous appliquons la chimie médicinale classique pour optimiser les propriétés de type médicamenteux de ces composés.

Résumé

Malgré les récents succès, le potentiel des médicaments, même à base de cannabis, reste largement inexploité. Nos études, par exemple, suggèrent la présence de plusieurs nouveaux cannabinoïdes et composés phytochimiques associés. Les huiles de CBD dérivées du chanvre sont maintenant largement vendues en vente libre et utilisées pour une variété de maux – de la douleur chronique à l’insomnie, en passant par les troubles psychiatriques et les maladies auto-immunes. Les médicaments existants pour ces conditions ont souvent une efficacité limitée et / ou des effets secondaires nocifs. Les plantes de cannabis, en comparaison, sont bien tolérées. Des études scientifiques solides commencent tout juste à répondre à ces premières questions. Au-delà du cannabis, il peut y avoir de la valeur dans des milliers d’espèces végétales ayant des antécédents d’utilisation médicinale, mais avec des mécanismes d’action inconnus.

Nous reconnaissons les possibilités illimitées de la traduction inverse systématisée pour trouver des produits naturels efficaces, en particulier pour les domaines thérapeutiques qui ne sont pas bien traités par les médicaments actuels.

A propos de l’auteur

Le Dr Sotirios Karathanasis occupe le poste de Chief Science Officer (CSO) chez Enveda Biosciences, où il collabore étroitement avec l’équipe de science des données. Karathanasis était auparavant CSO de la recherche endocrinienne et cardiovasculaire au Lilly Research Laboratories. Au-delà de son travail chez Lilly, Karathanasis a occupé un certain nombre d’autres postes clés dans l’industrie pharmaceutique, notamment celui de vice-président et responsable des biosciences chez AstraZeneca et de directeur de la pharmacologie cardiovasculaire chez Pfizer Global R&D. Karathanasis a obtenu un diplôme en chimie de l’Université de Patras, en Grèce, et un doctorat en biochimie de l’Université de Géorgie, aux États-Unis.

Les références

Friedman, D. & Sirven, JI Perspective historique sur l’usage médical du cannabis pour l’épilepsie: des temps anciens aux années 1980. Comportement d’épilepsie. 70, 298-301 (2017). Devinsky, O. et coll. Cannabidiol: pharmacologie et rôle thérapeutique potentiel dans l’épilepsie et d’autres troubles neuropsychiatriques. Epilepsia 55, 791–802 (2014). GW Pharmaceuticals commence l’essai clinique de phase 1 du GWP42006 comme traitement potentiel de l’épilepsie. https://ir.gwpharm.com/news-releases/news-release-details/gw-pharmaceuticals-commences-phase-1-clinical-trial-gwp42006. Meldrum, BS & Rogawski, MA Cibles moléculaires pour le développement de médicaments antiépileptiques. Neurotherapeutics 4, 18–61 (2007). Ibeas Bih, C. et al. Cibles moléculaires du cannabidiol dans les troubles neurologiques. Neurotherapeutics 12, 699–730 (2015). Rocha, L., Frías-Soria, CL, Ortiz, JG, Auzmendi, J. & Lazarowski, A. Le cannabidiol est-il un médicament agissant sur des cibles non conventionnelles pour contrôler l’épilepsie pharmacorésistante? Epilepsia Open 5, 36–49 (2020).