Cannabinoïdes et interactions médicamenteuses avec les médicaments CV

22 septembre 2022

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Le rôle et le statut du cannabis aux États-Unis ont évolué à la fois médicalement et juridiquement. En 2020, 49,6 millions de personnes aux États-Unis ont déclaré avoir consommé une forme de cannabis au cours de l’année précédente.

Tamia Jones

Ashley Costello

Christine Cadix

Les cannabinoïdes sont définis comme tout groupe de composés étroitement apparentés, qui comprend le cannabinol (CBN) et les constituants actifs des substances présentes dans les espèces de plantes de cannabis, Cannabis sativa et Cannabis indica. Les principaux cannabinoïdes largement utilisés sont le THC, un cannabinoïde psychoactif, et le CBD, un cannabinoïde non psychoactif. Les seuls produits à base de cannabis approuvés par la FDA sont le cannabidiol (Epidiolex, Jazz Pharmaceuticals), une forme purifiée de CBD utilisée pour traiter les convulsions, et le dronabinol (Marinol, AbbVie), indiqué pour le traitement de l’anorexie associée à la perte de poids dans le SIDA et des nausées et vomissements. associés à la chimiothérapie. Cependant, d’autres produits contenant du CBD et du THC sont largement disponibles. Avec l’utilisation croissante des cannabinoïdes à des fins thérapeutiques et récréatives, les interactions médicamenteuses (DDI) avec d’autres médicaments sont importantes à prendre en compte.

À ce jour, le mécanisme d’action des cannabinoïdes n’est pas entièrement compris. Compte tenu de la complexité et de la variabilité de leur pharmacologie, il existe un potentiel d’IDD cliniquement significatives. Bien que des rapports de cas limités et des études in vitro et cliniques aient évalué les DDI entre les cannabinoïdes et d’autres médicaments, les données manquent encore et il n’y a pas de consensus quant au moment où ces interactions deviennent cliniquement significatives. Cependant, il est important de comprendre comment les cannabinoïdes peuvent interagir avec d’autres médicaments et les risques potentiels pour les patients prenant des médicaments concomitants.

Cet article met en évidence les interactions cliniquement pertinentes entre les cannabinoïdes et les médicaments CV courants.

Cannabinoïdes et métabolisme des médicaments

Différents composants des cannabinoïdes peuvent affecter les isoenzymes hépatiques du cytochrome P450 (CYP), les UDP-glucuronosyltransférases (UGT) et la glycoprotéine P (P-gp) à des degrés divers. Le THC et le CBD sont principalement métabolisés par les enzymes CYP et l’UGT. Le CBD est un substrat du CYP2C19 et du CYP3A4 et le THC est métabolisé par le CYP3A4 et le CYP2C9. Le CBD est un inhibiteur modéré du CYP2C19 et du CYP2C9, et il a également été démontré qu’il inhibe la P-gp. Le CBD a également le potentiel d’inhiber le CYP3A4 et le CYP2D6, mais son effet était limité sur la base d’études pharmacocinétiques. Le THC a également démontré une inhibition du CYP2C9 dans le cadre d’études in vitro.

Interactions
Clopidogrel et CBD

Le clopidogrel, un agent antiplaquettaire, nécessite le métabolisme du CYP2C19 pour se convertir en son métabolite thiol actif. Des études in vitro ont démontré une inhibition supérieure à 50 % du CYP2C19 à des concentrations qui résulteraient de l’utilisation de doses typiques de CBD de 300 mg à 1 500 mg par jour. Étant donné que le CBD inhibe le CYP2C19 à des concentrations cliniquement pertinentes, cette interaction peut compromettre l’activité antiplaquettaire du clopidogrel, augmentant ainsi le risque d’événements CV. Il peut être avantageux d’envisager une surveillance étroite des signes et des symptômes d’une diminution de l’activité du clopidogrel ou d’envisager un agent alternatif tel que le prasugrel ou le ticagrelor, qui ne dépendent pas du CYP2C19 pour l’activation, en particulier chez les personnes qui ont récemment subi le déploiement de stents à élution de médicament.

Cilostazol et CBD

Le cilostazol est un autre médicament CV qui peut être affecté par les DDI avec CBD, car il est métabolisé en un composé inactif par le CYP2C19. L’inhibition du CYP2C19 peut entraîner des concentrations sériques plus élevées de cilostazol, ce qui peut augmenter le risque d’effets indésirables tels que maux de tête, diarrhée, hypotension, tachycardie et éventuelles arythmies cardiaques. Par conséquent, lorsqu’il est utilisé en association avec du CBD ordinaire, il est recommandé de réduire la dose de cilostazol à 50 mg deux fois par jour et de surveiller étroitement la réponse clinique.

Warfarine et CBD/THC

En tant qu’inhibiteurs modérés du CYP2C9, le THC et le CBD peuvent affecter le métabolisme de la S-warfarine, entraînant un risque accru de saignement. De plus, il a également été rapporté que les génotypes CYP2C19 influencent la clairance de la R-warfarine et de la S-warfarine. La combinaison des polymorphismes génétiques du CYP2C9 et du CYP2C19 ainsi que les interactions médicamenteuses du cannabis peuvent affecter la dose d’entretien de warfarine d’un patient, justifiant une surveillance étroite de l’INR et des ajustements de dose pour réduire le risque de saignement.

AOD et CBD

Bien qu’il n’ait pas été directement démontré que le CBD affecte les anticoagulants oraux directs (AOD), les AOD — dabigratran (Pradaxa, Boehringer Ingelheim), apixaban (Eliquis, Bristol Myers Squibb/Pfizer), rivaroxaban (Xarelto, Janssen/Bayer) et edoxaban (Savaysa, Daiichi Sankyo) — sont des substrats de P-gp. De nombreuses études ont mis en évidence une exposition accrue aux AOD lorsqu’ils sont utilisés en association avec des inhibiteurs de la P-gp. L’inhibition de la P-gp par le CBD peut entraîner une augmentation des niveaux d’AOD, entraînant un risque accru de saignement, justifiant également une surveillance étroite de ces anticoagulants avec le CBD.

Digoxine et CBD

La digoxine peut interagir avec le CBD par inhibition de la P-gp, avec le potentiel d’augmenter la surface de la digoxine sous la courbe. La digoxine ayant un index thérapeutique étroit, les patients doivent être surveillés plus étroitement. Certains patients peuvent nécessiter une réduction de la dose de digoxine de 15 à 30 % ou une modification de leur schéma thérapeutique.

Inhibiteurs de la calcineurine et CBD

Bien qu’il ne s’agisse pas spécifiquement d’un médicament CV, le tacrolimus est souvent utilisé chez les patients qui ont subi une transplantation cardiaque. Le tacrolimus est un substrat du CYP3A4 et de la P-gp. Avec des informations contradictoires disponibles, les données in vitro suggèrent que le CBD présente une inhibition variable du CYP3A4 et une puissante inhibition concentration-dépendante de la P-gp. Un rapport de cas a suggéré que les patients sous tacrolimus et CBD concomitant couraient un risque accru de taux sanguins élevés de tacrolimus et de toxicité. Des interactions similaires peuvent se produire avec le CBD et le sirolimus ou l’évérolimus. Par conséquent, il est important d’être conscient de l’interaction potentielle qui peut influencer les niveaux de médicament et nécessiter des ajustements posologiques d’entretien.

DDI de dronabinol

Le dronabinol est un cannabinoïde approuvé par la FDA indiqué pour le traitement de l’anorexie associée à la perte de poids dans le SIDA et des nausées et vomissements associés à la chimiothérapie. D’après des études in vitro, le dronabinol est principalement métabolisé par le CYP2C9 et le CYP3A4. Bien que le dronabinol ne soit pas connu pour être un inhibiteur ou un inducteur du CYP, il est soumis à une exposition systémique accrue aux inhibiteurs de ces enzymes (amiodarone, vérapamil et diltiazem), ce qui peut augmenter le risque d’effets indésirables liés au dronabinol. Lorsqu’il est utilisé en association avec des inducteurs de ces enzymes, il peut y avoir une perte d’efficacité du dronabinol. De plus, le dronabinol peut entrer en compétition avec d’autres substrats du CYP2C9, comme la warfarine. Il est recommandé de surveiller les patients pour des risques accrus d’effets indésirables sur les médicaments à index thérapeutique étroit, comme la warfarine.

Effets CV additifs avec les cannabinoïdes

Bien que les cannabinoïdes puissent affecter l’exposition systémique à d’autres médicaments, ils peuvent également avoir des effets systémiques additifs sur la santé CV. Cela peut augmenter le risque d’événements indésirables, d’exacerbations ou de difficultés dans la gestion de la maladie. Les cannabinoïdes peuvent augmenter les effets sur le système nerveux sympathique tels que les étourdissements, la confusion, la sédation et la somnolence, ainsi que les effets CV, notamment les variations de la PA, la syncope et la tachycardie.

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Des effets additifs peuvent survenir lorsque le THC et d’autres substrats CYP3A et CYP2C9, y compris les sympathomimétiques (amphétamines, anticholinergiques, noradrénaline) sont utilisés ensemble, entraînant une tachycardie et une hypertension additives. Lorsqu’ils sont utilisés avec le THC, d’autres médicaments CV qui sont des substrats du CYP2C9 peuvent entraîner des concentrations élevées.

Résumé et recommandations

Dans l’ensemble, la consommation de cannabinoïdes a considérablement augmenté au cours des dernières années. Cependant, les données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques concernant les interactions médicamenteuses des cannabinoïdes sont limitées, ce qui en fait un domaine important de recherche et de compréhension. La majorité des informations sur les interactions médicamenteuses proviennent d’études in vitro et de rapports de cas. Il est possible que les résultats de ces DDI soient additifs, synergiques ou antagonistes pour plusieurs catégories pharmacologiques, y compris les médicaments CV.

Pour intégrer ces interactions médicamenteuses dans la pharmacothérapie d’un patient, nous devrions interroger tous les patients sur leur consommation de cannabinoïdes. Les discussions sur ce sujet peuvent être sensibles pour les patients ; pour encourager les patients à signaler eux-mêmes leur consommation de cannabinoïdes ou toute autre drogue illicite, les prestataires peuvent préparer le patient en définissant le contexte, en demandant des faits plutôt qu’un jugement et en normalisant le sujet en utilisant des déclarations universelles telles que : « Beaucoup de gens ont commencé à utiliser des produits à base de cannabinoïdes récemment » et continuez avec votre question. De plus, il est important de prendre en compte la dose de cannabinoïdes, ainsi que l’utilisation fréquente ou peu fréquente, car l’utilisation chronique a été liée à des concentrations plus élevées. Il peut être prudent de conseiller aux patients d’utiliser des produits à base de cannabis dont les dosages figurent sur l’emballage. Lors de l’évaluation des interactions médicamenteuses, tenez compte de l’index thérapeutique et de la spécificité du substrat de chaque médicament. La prudence est recommandée afin de surveiller de près les patients qui utilisent des cannabinoïdes avec des médicaments potentiellement en interaction, en particulier pour les médicaments à index thérapeutique étroit.

Références : Antoniou T, et al. JAMC. 2020;doi:10.1503/cmaj.191097. Brown JD, et al. J Clin Med. 2019;doi:10.3390/jcm8070989. Damkier P, et al. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2019;doi:10.1111/bcpt.13152. Desrosiers NA, et al. Clin Chem. 2014;doi:10.1373/clinchem.2013.216507. Doohan PT, et al. AAPS J. 2021 ; doi : 10.1208/s12248-021-00616-7. Interactions médicamenteuses. Hudson, Ohio : 2022. Lexicomp. http://online.lexi.com. Epidiolex (cannabidiol) [package insert]. Greenwich Biosciences Inc. ; 2018. Greger J, et al. J Clin Pharmacol. 2020;doi:10.1002/jcph.1557. Hopp D, et al. NIH National Center for Complementary and Integrative Health.www.nccih.nih.gov/health/cannabis-marijuana-and-cannabinoids-what-you-need-to-know. Publié en novembre 2019. Consulté le 12 août 2022. Leino AD, et al. Suis J Transplant. 2019;doi:10.1111/ajt.15398. Marinol (dronabinol) [package Insert]. AbbVie Inc. ; 2017. Pletal (cilostazol) [package insert]. Otsuka America Pharmaceutical, Inc. ; 2015. Administration des services de toxicomanie et de santé mentale, « Principaux indicateurs de consommation de substances et de santé mentale aux États-Unis : résultats de l’enquête nationale de 2019 sur la consommation de drogues et la santé », Center for Behavioral Health Statistics and Quality, Substance Abuse and Mental Health Services Administration. www.samhsa.gov/data/sites/default/files/reports/rpt29393/2019NSDUHFFRPDFWHTML/2019NSDUHFFR090120.htm. Publié en septembre 2020. Consulté le 12 août 2022. Zhang H, et al. Gène. 2016;doi:10.1016/j.gene.2016.06.046. Pour plus d’informations: Tamia Jones, PharmD, est résidente en pharmacie PGY1 au Self Regional Healthcare à Greenwood, en Caroline du Sud. Ashley Costello, PharmD, BCPS, est de Self Regional Healthcare à Greenwood, en Caroline du Sud. Christine Cadiz, PharmD, MA, BCPS, est professeure agrégée clinique en sciences de la santé au département de pratique de la pharmacie clinique à l’UCI School of Pharmacy & Pharmaceutical Sciences à Irvine, en Californie. Sarah A. Spinler, PharmD, FCCP, FAHA, FASHP, AACC, BCPS (AQ Cardiology), est la rédactrice en chef de la rubrique Cardiology Today Pharmacology Consult. Elle est professeure et présidente du département des services de pharmacie à l’École de pharmacie et des sciences pharmaceutiques de l’Université de Binghamton. Spinler peut être contacté à [email protected].

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