Amélioration clinique et cognitive après un traitement à spectre complet et à forte teneur en cannabidiol pour l’anxiété : données ouvertes d’un essai clinique de phase 2 en deux étapes

Les résultats de la phase ouverte de cet essai clinique fournissent des preuves préliminaires que 4 semaines de traitement avec un produit sublingual à spectre complet et riche en CBD sont efficaces chez les patients souffrant d’anxiété modérée à sévère, confirmant et étendant les recherches précliniques et cliniques antérieures6 ,12. Des réductions significatives des principaux critères de jugement de l’anxiété ont été détectées dans plusieurs évaluations cliniques, notamment des échelles d’auto-évaluation, des échelles évaluées par le clinicien et l’impression de changement du patient. Au départ, les cotes d’anxiété moyennes des patients étaient considérées comme modérées sur le BAI et sévères sur l’OASIS, mais après le traitement, les scores moyens du BAI et de l’OASIS se situaient dans la plage de gravité minimale ou légère à nulle. Les analyses de la réponse au traitement ont révélé l’apparition rapide de réductions cliniquement significatives de l’anxiété, la plupart des patients obtenant et maintenant une réponse au traitement après 1 semaine et tous les patients obtenant et maintenant une réponse au traitement à la semaine 3. Cette réponse rapide a été observée lors d’essais cliniques antérieurs sur des produits à base de cannabinoïdes12 , et représente une nette amélioration par rapport à la durée typique (jusqu’à 12 semaines) souvent requise pour une réponse complète au traitement utilisant la pharmacothérapie conventionnelle2.

Fait intéressant, dans l’essai actuel, la réponse au traitement a été observée à une dose beaucoup plus faible (~30 mg/jour) qu’un essai précédent utilisant un seul isolat de CBD extrait (~300 mg/jour)12. Cette différence peut être liée à l’effet d’entourage, un terme utilisé pour décrire les effets potentiellement améliorés des cannabinoïdes lorsqu’une variété de métabolites et de composés étroitement apparentés (par exemple, les cannabinoïdes, les terpénoïdes, les flavonoïdes) agissent ensemble de manière synergique15. Bien que peu d’études aient directement comparé les produits à spectre complet et à extrait unique, la recherche suggère que pour certaines conditions, les produits à spectre complet peuvent donner une réponse thérapeutique à des doses plus faibles et avec moins d’effets secondaires. Plus précisément, une méta-analyse de Pamplona et ses collègues14 a démontré que les patients atteints d’épilepsie réfractaire traités avec des produits à spectre complet et à forte teneur en CBD ont signalé une dose moyenne inférieure par rapport à ceux traités avec des produits à base d’isolat de CBD à extrait unique. De plus, les produits à base de CBD à extraction unique étaient associés à des rapports plus fréquents d’effets secondaires légers et graves par rapport aux produits à spectre complet et à forte teneur en CBD. De plus, la recherche préclinique de Gallily et ses collègues13 a rapporté une courbe dose-réponse en forme de cloche pour les effets anti-inflammatoires et anti-nociceptifs d’un seul isolat de CBD extrait, mais une dose-réponse linéaire pour un produit riche en CBD à spectre complet ( 17,9 % CBD, 1,1 % THC, plus d’autres cannabinoïdes). L’objectif principal de l’étude actuelle était de recueillir des données d’innocuité et d’efficacité sur le nouveau produit d’étude à spectre complet pour aider à informer le dosage pour l’étape en double aveugle ; cependant, l’étape en double aveugle et contrôlée par placebo de l’essai comprend également un bras de traitement d’isolat de CBD apparié, ce qui permettra une comparaison directe des produits à spectre complet et des produits extraits uniques.

Le médicament à l’étude a été bien toléré, sans événements indésirables graves et avec peu d’effets secondaires. Fait intéressant, plusieurs effets secondaires rapportés ont été jugés bénéfiques pour résoudre les problèmes liés à l’anxiété (par exemple, dormir plus). La tolérabilité du CBD est un autre avantage par rapport à la pharmacothérapie conventionnelle, qui est souvent associée à des effets secondaires pénibles2. En outre, d’autres pharmacothérapies (par exemple, les benzodiazépines) sont associées à un risque élevé d’abus, mais des données récentes suggèrent que les patients qui utilisent des produits à base de cannabinoïdes à des fins médicales présentent en fait peu de signes d’utilisation problématique43. Des essais cliniques supplémentaires devraient comparer l’efficacité de la réponse et le profil des effets secondaires des produits à base de CBD à la pharmacothérapie conventionnelle.

Sur les critères de jugement secondaires évaluant la fonction cognitive, les patients présentaient des performances améliorées ou stables après le traitement. Plus précisément, les patients ont présenté des performances significativement plus rapides avec moins d’erreurs sur plusieurs tâches de la fonction exécutive par rapport à la ligne de base, tandis que les évaluations de la mémoire visuelle et verbale sont restées stables. Ces résultats sont cohérents avec les données d’enquêtes observationnelles indiquant qu’un traitement à long terme avec du cannabis médical est associé à une amélioration de l’état clinique et du fonctionnement exécutif16,17,18 ainsi qu’avec des études sur l’administration aiguë de CBD indiquant une amélioration cognitive significative lors des auto-évaluations8,11. Fait intéressant, ces résultats contrastent avec les recherches sur la consommation chronique et récréative de cannabis, qui est généralement associée à de moins bonnes performances cognitives. Cependant, il est important de noter que les différences dans les résultats cognitifs entre les consommateurs récréatifs et les patients atteints de cannabis médical sont probablement liées à des différences dans les variables liées au cannabis, telles que l’âge d’apparition et des différences notables dans l’exposition à des cannabinoïdes spécifiques (par exemple, un taux de THC plus élevé et très faible ou inexistant). Teneur en CBD dans la majorité des produits de consommation récréatifs)19. Enfin, des recherches approfondies indiquent que l’anxiété altère la fonction cognitive, suggérant que la performance des patients est susceptible de s’améliorer avec la réduction de la symptomatologie clinique44. Les futures études devraient continuer à évaluer l’impact du CBD et d’autres cannabinoïdes sur la cognition ainsi que le rôle du soulagement des symptômes.

Limites

L’étude actuelle présente des données de la phase ouverte d’un essai clinique dans le but principal de déterminer l’efficacité et la tolérabilité du dosage dans un petit échantillon de patients. Les conceptions ouvertes peuvent être biaisées par les attentes de traitement, car les patients et le personnel de recherche ne sont pas en aveugle concernant le statut du produit à l’étude. Il est important de noter que dans l’essai actuel, les attentes positives et négatives au départ n’étaient pas corrélées à l’amélioration clinique des patients. Cependant, il est important de noter qu’il n’existe pas de mesure d’attente pour le traitement au cannabis médical (par exemple, CBD). Par conséquent, nous avons utilisé le MEEQ-B, une mesure bien validée conçue pour évaluer les attentes liées à la consommation de cannabis à des fins récréatives (c. Le MEEQ-B évalue les attentes positives (p. ex., se sentir calme, réduire la tension) ainsi que négatives (p. ex., se sentir bien, perception altérée) liées à la consommation de cannabis, ce qui a probablement (bien qu’indirectement) un impact sur les attentes de traitement. Le MEEQ-B a été sélectionné pour s’assurer que tout biais concernant la consommation de cannabis a été évalué. Afin d’évaluer spécifiquement les attentes liées au traitement au cannabis médical, nous avons créé une mesure actuellement utilisée dans la phase en cours à double insu et contrôlée par placebo de cet essai.

Il est également important de reconnaître que la régression vers la moyenne est potentiellement problématique en recherche clinique, en particulier lors de l’évaluation de patients présentant une symptomatologie cliniquement significative, car les valeurs extrêmes tendent vers la moyenne de la population lors d’échantillonnages répétés45. Cela peut avoir un impact sur la validité interne de ces études et réduire la confiance dans le lien de causalité entre les variables indépendantes et dépendantes (par exemple, le traitement et les résultats cliniques). Les essais cliniques randomisés et contrôlés par placebo peuvent aider à différencier l’amélioration liée au traitement de l’amélioration liée à la régression vers la moyenne, car il a été supposé que la régression vers la moyenne contribuait de manière marquée aux effets placebo45. L’étape en cours contrôlée par placebo de cet essai permettra d’aborder davantage ces questions. Il est à noter que dans la présente étude, les grandes tailles d’effet observées pour les résultats cliniques primaires mesurant l’anxiété suggèrent que les résultats ne sont pas entièrement attribuables à la régression vers la moyenne. De plus, les valeurs de base des évaluations cognitives n’étaient pas extrêmes, ce qui suggère que les améliorations observées du fonctionnement exécutif ne sont probablement pas uniquement basées sur la régression vers la moyenne.

Dans l’étude actuelle, les patients étaient principalement des femmes blanches avec un QI supérieur à la moyenne, ce qui limite potentiellement la généralisation des résultats. Des études épidémiologiques indiquent que les Américains blancs sont significativement plus susceptibles de recevoir un diagnostic de trouble d’anxiété généralisée46, mais les preuves suggèrent une plus grande persistance (≥12 mois) des troubles de santé mentale parmi les minorités non blanches, avec un niveau d’instruction et un lieu de naissance inférieurs (c. ) associée à une plus grande persistance des troubles de santé mentale47. De plus, les statistiques de prévalence au cours de la vie indiquent que les femmes sont environ 1,5 fois plus susceptibles d’avoir un trouble anxieux que les hommes1, alors que la répartition par sexe de notre échantillon (78,6 % de femmes) comprenait un nombre légèrement plus élevé de femmes par rapport à la prévalence dans la population. La recherche sur les différences sexuelles associées au CBD est limitée, bien que les preuves d’études précliniques et d’administration aiguë suggèrent que les différences sexuelles (et les interactions sexe*âge) ont un impact significatif sur les effets anxiolytiques du THC48,49. De plus, les enzymes du cytochrome P450 (CYP), qui sont responsables de nombreux processus métaboliques, y compris le métabolisme et la clairance des médicaments, sont considérablement affectées par le sexe, l’âge et l’origine ethnique50, ce qui peut avoir un impact sur le métabolisme du CBD et d’autres cannabinoïdes. Les études futures devraient confirmer l’efficacité des produits contenant du CBD pour l’anxiété chez des échantillons de patients mal desservis et sous-représentés, ainsi qu’évaluer de manière exhaustive les effets potentiels spécifiques au sexe du CBD.

De plus, les restrictions sur la recherche en personne en raison du début de la pandémie de COVID-19 ont entraîné le recrutement d’un échantillon légèrement plus petit que celui suggéré par nos analyses de puissance a priori. Cependant, les analyses de puissance pour 5 mesures répétées (à la puissance = 0,90 et α = 0,05) ont indiqué que le déplacement de la taille de l’échantillon de 16 à 14 patients finissants n’avait que peu d’impact sur la taille d’effet requise (η2 = 0,11 vs η2 = 0,12). De plus, la taille d’effet la plus faible observée pour les évaluations primaires de l’anxiété dans les analyses actuelles était η2 = 0,38 (pour l’anxiété de l’état STAI), soit plus du double de la taille d’effet requise dans les deux analyses de puissance. Cela suggère que l’étude est bien conçue pour évaluer les principales variables de résultat malgré la taille de l’échantillon final légèrement plus petite que prévu à l’origine.

Enfin, alors que des essais cliniques sont nécessaires pour évaluer les risques et les avantages des produits à base de cannabinoïdes, de nombreux patients ont déjà accès à une variété de produits à base de cannabis, ce qui souligne la nécessité de recherches supplémentaires sur l’efficacité et la sécurité des produits facilement disponibles pour les consommateurs. En particulier, un certain nombre de cannabinoïdes, y compris le CBD, interagissent avec les enzymes CYP, ce qui peut entraîner des interactions pharmacocinétiques avec d’autres médicaments et augmenter le risque d’effets secondaires51,52. Bien qu’aucun effet indésirable grave n’ait été signalé dans cet essai, les futures enquêtes devraient examiner les interactions médicamenteuses potentielles entre les médicaments conventionnels et les cannabinoïdes individuels.